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ZT起来听广播，今年诺贝尔医学奖公布了，发给了Katalin Karikó and Drew Weissman， 他们的研究成果是所有mRNA疫苗的基础。 Katalin Karikó特别有故事，等我来讲讲。今天只讲故事，不评论mRNA疫苗的作用。
Katalin Karikó 1955年出生于匈牙利一个平凡的家庭。她的父亲是个屠夫，母亲是个会计，小时候家里连自来水都没有。虽然Karikó成长环境中没有一个人是做研究的，小小的她很早就立志要从事科学研究。1982年她从匈牙利的University of Szeged 得到了生物化学的博士学位，接下来三年，她在另一家匈牙利的研究机构 （Institute of Biochemistry, Biological Research Centre）做博士后。1985年她所在的研究机构没有科研经费了，她就和丈夫女儿一起来到了美国。出国前她把家里的汽车卖了，在黑市上换了九百英镑， 相当于1200美金， 这就是他们一家三口的全部家当。当时从匈牙利出国只能带100美金，Karikó把钱缝在两岁女儿的玩具熊里，成功躲过了海关的检查。
还在读大学的时候， Karikó听了一个关于mRNA的讲座。这里给大家复习一下生物的中心法则： DNA--> mRNA-->protein， 遗传信息是由双螺旋的DNA分子携带并传递给后代的。生物功能的执行靠的则是protein， 也就是蛋白质。 mRNA， 是 messenger RNA的简写，负责把DNA里的遗传信息转录成蛋白质。mRNA的寿命很短，在转录结束后不久就被降解掉了。 因为mRNA分子很不稳定，所以在科学界一直得不到重视。想想看，谁会把自己的科研生涯寄托在一个转瞬而逝的分子上呢。可Karikó听了讲座以后，成为了mRNA的忠实信徒， 在这个领域做了一辈子的研究。
到了美国以后，Karikó找到了一个博士后的位置，在费城Temple University的Robert Suhadolnik实验室里。Robert Suhadolnik是研究AIDS疗法的，Karikó在他的实验室里继续研究mRNA，想让mRNA 分子在体外更稳定一些。两人合作发表了不少论文， Karikó前途一片光明。但这时候，她犯了自己职业生涯里第一个错误。没跟Suhadolnik商量， 她私下在Johns Hopkins University找到了一个工资更高的研究职位。 Suhadolnik得知以后气坏了，跟她说，你现在有两个选择，要么在我的实验室里继续做下去，要么滚回你的匈牙利去。Karikó没有妥协，Suhadolnik就去移民局告了一状，说她是非法移民，应该被递解出境。Karikó雇了律师和移民局打官司，官司虽然打赢了，可是因为这一出波折，Johns Hopkins University已经撤回了这个offer。
在这之后，Suhadolnik继续在学术界里散播Karikó的坏话，令她找不到新的工作。最后总算被一个同样受Suhadolnik排挤的人雇了。 这个人在Bethesda Naval Hospita工作， 也就是Walter Reed National Military Medical Center的前身。我猜在政府附属机构里工作，也许没那么怵Suhadolnik关于Karikó身份的指控。
1989年Karikó换了一份的工作，在University of Pennsylvania里做research assistant professor。 Research assistant professor不是tenure track的职位，就是说她没有希望从assistant professor， associate professor， professor一路做上去，最后得到终身教授的职位。实际上Research assistant professo也就比博士后资深一点，相当于高级研究员， 要依附于别的principal investigator （PI)，同时还要申请到科研经费，才能维持。换句话说，在学术界里，research assistant professor 是二等公民。
接下来几年，Karikó在UPenn过着她二等公民的日子，可她不以为意，有个地方让她做研究她就很开心了，何况这个地方还是世界顶尖的大学。她一开始加入的是Cardiology Department，在这个系里她树敌无数。怀着对mRNA研究的一腔热情，她跟任何愿意和她说话的人推广mRNA，寻求合作伙伴。我前面说过，mRNA分子很不稳定，做这方面的研究很难出成绩，人人都避之不及，又怎么会愿意和Karikó合作。更糟糕的是她说话尖锐，经常在别人演讲的时候指出问题，毫不留情，以至于系主任Judy Swain在开会的时候叫Karikó 闭嘴。一来没有争取终身教授的顾虑，二来天性如此，Karikó 说话一向直来直去，把系里的人都快得罪光了。
Karikó在UPenn多年，虽然一直孜孜不倦地申请NIH的研究基金，却从来没有拿到过。好在系里有个叫 Elliot Barnathan的教授愿意支持她，从自己的研究经费里拨款给Karikó付工资。和Barnathan合作，Karikó在mRNA的研究邻域里艰难而持续地前行，在培养皿里的细胞以及实验动物体内，用mRNA表达出了蛋白质。
1995年Karikó流年不利。先是自己体内查出了肿瘤，需要开刀治疗。然后她的丈夫回匈牙利办事的时候，因为签证问题被困那儿好几个月。最糟糕的是系主任Judy Swain跟她说要降职减薪，从research assistant professor降为senior research investigator。 实际上UPenn本来没有senior research investigator这个职位，是为了降Karikó的职专门建立的。Karikó 忍气吞声，接受了这个新职位：一来她当时也没有别的选择，二来她的女儿， Susan Francia，那时候正在读中学。孩子成绩很好很有希望到UPenn 读大学，Karikó继续待在这个学校就可以享受到减免大学学费的福利。好在Susan很争气，2000年真的到UPenn读了大学。
Elliot Barnathan后来离开了UPenn去公司创业了，Karikó找到了新的支持者 David Langer。 Langer是Neurosurgery Department的，Karikó就转到了这个系继续做研究。
接下来是一个关于复印机的故事，这大概是世界上最著名的复印机了。
1997年UPenn医学院来了一个新的tenure track assistant professor， Drew Weissman。Weissman是个沉默寡言的人，用他夫人的话来说，他每天讲的字数是有上限的，超过了就不说了。Weissman和Karikó在UPenn同一栋楼同一层里工作，这层楼只有一个复印机。那时候科研论文还没有被大规模地放在网上，要读论文就只能从纸质的科学杂志里复印。Weissman和Karikó老在抢着用这台复印机，有的时候还免不了争论几句该谁先用。有一天Karikó终于没忍住，开始自我介绍并推广mRNA了：“嗨，我叫Kati。你想研究RNA吗？我可以帮你把任何RNA做出来！”
Weissman的研究邻域是AIDS疗法，他是在Anthony Fauci的实验室里做的博士后。对的，就是那个Anthony Fauci， 领导National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)的Fauci。 这里不评论Fauci的为人和贡献。
下面帮大家复习一下免疫学。不知道大家还记得多少学校里学的免疫学知识？这里推荐一本书，Immune: a journey into the mysterious system that keeps you alive. 这本书是一个著名的科普youtuber写的，深入浅出很有趣味，我儿子是这个youtuber的粉丝，两年前书刚出来的时候就让我给他买了。
人体的免疫系统有两套机制，一套叫先天免疫系统（Innate Immune System），是病原体入侵的第一道防线。另一套是后天免疫系统（Adative Immune System）， 是在接触了病原体之后，产生专门针对这种病原体的防御机制。先天免疫系统靠的是亿万年进化得到的经验，看到一个东西不像是自身的产物， 就对入侵者发起进攻。先天免疫系统的细胞，比如树状细胞（dendritic cell）还会把入侵者的碎片提供给后天免疫系统，筛选出能专门针对入侵者的B细胞 和T细胞. B细胞就是产生抗体的细胞，T细胞又分好几种，有不同的功能。
Weissman研究的是HIV疫苗，他的实验方法是让dendritic cell在细胞培养皿里表达HIV病毒表面的一个蛋白质，并把这个蛋白质的碎片提供给后天免疫系统，最终目的是在动物体内激活B细胞和T细胞。和很多这个研究领域里的其它人一样，Weissman最初用来表达蛋白质的介质是DNA。既然Karikó能给他把mRNA造出来，他们就开始研究怎么让mRNA承担这个任务。实验一开始很顺利，细胞培养皿里的dendritic cell特别擅长摄入mRNA然后把蛋白质表达出来，表达的量还特别大。下一步就是要让动物体内的dendritic cell表达这个蛋白质，可是给实验小鼠注射mRNA之后，小鼠很快就生病了，严重的还死了。这是因为注射的mRNA激活了小鼠的先天免疫系统。自然界里的很多病毒是RNA形式的，所以动物的先天免疫系统对大量的外来RNA特别有戒心，一碰到就激发了免疫风暴（cytokine storm），宁可伤了自己也不与病毒共存。
接下来Karikó和Weissman的研究方向就是要找到先天免疫系统是怎样认出外来mRNA的，还要找到改造mRNA的方法，躲过先天免疫系统。就好比是先研究明白敌人的雷达是怎么工作的，然后研究怎么改造飞机使它对雷达隐形。具体的机制这里我也不细讲了，总之就是他们终于攻克了这个难题，2005年发表了一篇重磅论文。
小鼠实验成功后，Karikó和Weissman 又在猴子体内验证了他们的理论。想一想，这是多么重大的发现，他们可以在灵长目动物里大量表达任何蛋白质，可以是人体缺失的蛋白质，可以是抗病的蛋白质，也可以是疫苗。两人十分激动，赶紧成立了一个公司，取名叫RNARx (Rx 是prescription 的简写， 就是治疗的意思）。
接下来的事情能气死个人，按照美国的专利法，Karikó和Weissman虽然是这项技术的发明人，这项技术的专利却是属于他们所在的研究机构，也就是UPenn的。Karikó和Weissman的公司想要用到这项技术，必须从UPenn得到使用许可, UPenn给这项技术定了个天价，是Karikó和Weissman根本无法筹集的数目，他俩不得不放弃了开公司的想法。
Weissman继续留在了UPenn，并于2012年升为正教授。Karikó则于2013年离开了UPenn， 加入了德国公司BioNTech，就是和Pfizer合作研发出第一款COVID疫苗的公司。
故事就讲到这儿吧。献给默默耕耘的科研人员。
PS, Katalin Karikó的女儿Susan Francia，是个赛艇运动员，得过两次奥运金牌。我猜在Karikó的心里，诺奖的分量比不上女儿的奥运金牌。
最后补充说明一下，这篇故事里大部分事实来自 A shot to save the world这本书，语言都是我自己的，另外还看了一些别的资料。更多精彩文章及讨论，请光临枫下论坛 rolia.net
ZT起来听广播，今年诺贝尔医学奖公布了，发给了Katalin Karikó and Drew Weissman， 他们的研究成果是所有mRNA疫苗的基础。 Katalin Karikó特别有故事，等我来讲讲。今天只讲故事，不评论mRNA疫苗的作用。
Katalin Karikó 1955年出生于匈牙利一个平凡的家庭。她的父亲是个屠夫，母亲是个会计，小时候家里连自来水都没有。虽然Karikó成长环境中没有一个人是做研究的，小小的她很早就立志要从事科学研究。1982年她从匈牙利的University of Szeged 得到了生物化学的博士学位，接下来三年，她在另一家匈牙利的研究机构 （Institute of Biochemistry, Biological Research Centre）做博士后。1985年她所在的研究机构没有科研经费了，她就和丈夫女儿一起来到了美国。出国前她把家里的汽车卖了，在黑市上换了九百英镑， 相当于1200美金， 这就是他们一家三口的全部家当。当时从匈牙利出国只能带100美金，Karikó把钱缝在两岁女儿的玩具熊里，成功躲过了海关的检查。
还在读大学的时候， Karikó听了一个关于mRNA的讲座。这里给大家复习一下生物的中心法则： DNA--> mRNA-->protein， 遗传信息是由双螺旋的DNA分子携带并传递给后代的。生物功能的执行靠的则是protein， 也就是蛋白质。 mRNA， 是 messenger RNA的简写，负责把DNA里的遗传信息转录成蛋白质。mRNA的寿命很短，在转录结束后不久就被降解掉了。 因为mRNA分子很不稳定，所以在科学界一直得不到重视。想想看，谁会把自己的科研生涯寄托在一个转瞬而逝的分子上呢。可Karikó听了讲座以后，成为了mRNA的忠实信徒， 在这个领域做了一辈子的研究。
到了美国以后，Karikó找到了一个博士后的位置，在费城Temple University的Robert Suhadolnik实验室里。Robert Suhadolnik是研究AIDS疗法的，Karikó在他的实验室里继续研究mRNA，想让mRNA 分子在体外更稳定一些。两人合作发表了不少论文， Karikó前途一片光明。但这时候，她犯了自己职业生涯里第一个错误。没跟Suhadolnik商量， 她私下在Johns Hopkins University找到了一个工资更高的研究职位。 Suhadolnik得知以后气坏了，跟她说，你现在有两个选择，要么在我的实验室里继续做下去，要么滚回你的匈牙利去。Karikó没有妥协，Suhadolnik就去移民局告了一状，说她是非法移民，应该被递解出境。Karikó雇了律师和移民局打官司，官司虽然打赢了，可是因为这一出波折，Johns Hopkins University已经撤回了这个offer。
在这之后，Suhadolnik继续在学术界里散播Karikó的坏话，令她找不到新的工作。最后总算被一个同样受Suhadolnik排挤的人雇了。 这个人在Bethesda Naval Hospita工作， 也就是Walter Reed National Military Medical Center的前身。我猜在政府附属机构里工作，也许没那么怵Suhadolnik关于Karikó身份的指控。
1989年Karikó换了一份的工作，在University of Pennsylvania里做research assistant professor。 Research assistant professor不是tenure track的职位，就是说她没有希望从assistant professor， associate professor， professor一路做上去，最后得到终身教授的职位。实际上Research assistant professo也就比博士后资深一点，相当于高级研究员， 要依附于别的principal investigator （PI)，同时还要申请到科研经费，才能维持。换句话说，在学术界里，research assistant professor 是二等公民。
接下来几年，Karikó在UPenn过着她二等公民的日子，可她不以为意，有个地方让她做研究她就很开心了，何况这个地方还是世界顶尖的大学。她一开始加入的是Cardiology Department，在这个系里她树敌无数。怀着对mRNA研究的一腔热情，她跟任何愿意和她说话的人推广mRNA，寻求合作伙伴。我前面说过，mRNA分子很不稳定，做这方面的研究很难出成绩，人人都避之不及，又怎么会愿意和Karikó合作。更糟糕的是她说话尖锐，经常在别人演讲的时候指出问题，毫不留情，以至于系主任Judy Swain在开会的时候叫Karikó 闭嘴。一来没有争取终身教授的顾虑，二来天性如此，Karikó 说话一向直来直去，把系里的人都快得罪光了。
Karikó在UPenn多年，虽然一直孜孜不倦地申请NIH的研究基金，却从来没有拿到过。好在系里有个叫 Elliot Barnathan的教授愿意支持她，从自己的研究经费里拨款给Karikó付工资。和Barnathan合作，Karikó在mRNA的研究邻域里艰难而持续地前行，在培养皿里的细胞以及实验动物体内，用mRNA表达出了蛋白质。
1995年Karikó流年不利。先是自己体内查出了肿瘤，需要开刀治疗。然后她的丈夫回匈牙利办事的时候，因为签证问题被困那儿好几个月。最糟糕的是系主任Judy Swain跟她说要降职减薪，从research assistant professor降为senior research investigator。 实际上UPenn本来没有senior research investigator这个职位，是为了降Karikó的职专门建立的。Karikó 忍气吞声，接受了这个新职位：一来她当时也没有别的选择，二来她的女儿， Susan Francia，那时候正在读中学。孩子成绩很好很有希望到UPenn 读大学，Karikó继续待在这个学校就可以享受到减免大学学费的福利。好在Susan很争气，2000年真的到UPenn读了大学。
Elliot Barnathan后来离开了UPenn去公司创业了，Karikó找到了新的支持者 David Langer。 Langer是Neurosurgery Department的，Karikó就转到了这个系继续做研究。
接下来是一个关于复印机的故事，这大概是世界上最著名的复印机了。
1997年UPenn医学院来了一个新的tenure track assistant professor， Drew Weissman。Weissman是个沉默寡言的人，用他夫人的话来说，他每天讲的字数是有上限的，超过了就不说了。Weissman和Karikó在UPenn同一栋楼同一层里工作，这层楼只有一个复印机。那时候科研论文还没有被大规模地放在网上，要读论文就只能从纸质的科学杂志里复印。Weissman和Karikó老在抢着用这台复印机，有的时候还免不了争论几句该谁先用。有一天Karikó终于没忍住，开始自我介绍并推广mRNA了：“嗨，我叫Kati。你想研究RNA吗？我可以帮你把任何RNA做出来！”
Weissman的研究邻域是AIDS疗法，他是在Anthony Fauci的实验室里做的博士后。对的，就是那个Anthony Fauci， 领导National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)的Fauci。 这里不评论Fauci的为人和贡献。
下面帮大家复习一下免疫学。不知道大家还记得多少学校里学的免疫学知识？这里推荐一本书，Immune: a journey into the mysterious system that keeps you alive. 这本书是一个著名的科普youtuber写的，深入浅出很有趣味，我儿子是这个youtuber的粉丝，两年前书刚出来的时候就让我给他买了。
人体的免疫系统有两套机制，一套叫先天免疫系统（Innate Immune System），是病原体入侵的第一道防线。另一套是后天免疫系统（Adative Immune System）， 是在接触了病原体之后，产生专门针对这种病原体的防御机制。先天免疫系统靠的是亿万年进化得到的经验，看到一个东西不像是自身的产物， 就对入侵者发起进攻。先天免疫系统的细胞，比如树状细胞（dendritic cell）还会把入侵者的碎片提供给后天免疫系统，筛选出能专门针对入侵者的B细胞 和T细胞. B细胞就是产生抗体的细胞，T细胞又分好几种，有不同的功能。
Weissman研究的是HIV疫苗，他的实验方法是让dendritic cell在细胞培养皿里表达HIV病毒表面的一个蛋白质，并把这个蛋白质的碎片提供给后天免疫系统，最终目的是在动物体内激活B细胞和T细胞。和很多这个研究领域里的其它人一样，Weissman最初用来表达蛋白质的介质是DNA。既然Karikó能给他把mRNA造出来，他们就开始研究怎么让mRNA承担这个任务。实验一开始很顺利，细胞培养皿里的dendritic cell特别擅长摄入mRNA然后把蛋白质表达出来，表达的量还特别大。下一步就是要让动物体内的dendritic cell表达这个蛋白质，可是给实验小鼠注射mRNA之后，小鼠很快就生病了，严重的还死了。这是因为注射的mRNA激活了小鼠的先天免疫系统。自然界里的很多病毒是RNA形式的，所以动物的先天免疫系统对大量的外来RNA特别有戒心，一碰到就激发了免疫风暴（cytokine storm），宁可伤了自己也不与病毒共存。
接下来Karikó和Weissman的研究方向就是要找到先天免疫系统是怎样认出外来mRNA的，还要找到改造mRNA的方法，躲过先天免疫系统。就好比是先研究明白敌人的雷达是怎么工作的，然后研究怎么改造飞机使它对雷达隐形。具体的机制这里我也不细讲了，总之就是他们终于攻克了这个难题，2005年发表了一篇重磅论文。
小鼠实验成功后，Karikó和Weissman 又在猴子体内验证了他们的理论。想一想，这是多么重大的发现，他们可以在灵长目动物里大量表达任何蛋白质，可以是人体缺失的蛋白质，可以是抗病的蛋白质，也可以是疫苗。两人十分激动，赶紧成立了一个公司，取名叫RNARx (Rx 是prescription 的简写， 就是治疗的意思）。
接下来的事情能气死个人，按照美国的专利法，Karikó和Weissman虽然是这项技术的发明人，这项技术的专利却是属于他们所在的研究机构，也就是UPenn的。Karikó和Weissman的公司想要用到这项技术，必须从UPenn得到使用许可, UPenn给这项技术定了个天价，是Karikó和Weissman根本无法筹集的数目，他俩不得不放弃了开公司的想法。
Weissman继续留在了UPenn，并于2012年升为正教授。Karikó则于2013年离开了UPenn， 加入了德国公司BioNTech，就是和Pfizer合作研发出第一款COVID疫苗的公司。
故事就讲到这儿吧。献给默默耕耘的科研人员。
PS, Katalin Karikó的女儿Susan Francia，是个赛艇运动员，得过两次奥运金牌。我猜在Karikó的心里，诺奖的分量比不上女儿的奥运金牌。
最后补充说明一下，这篇故事里大部分事实来自 A shot to save the world这本书，语言都是我自己的，另外还看了一些别的资料。更多精彩文章及讨论，请光临枫下论坛 rolia.net